Den utrolige utformingen av blodkoagulering hos virveldyr

Jonathan McLatchie; 23. august 2023. Oversatt herfra
Nylig spurte en kommentator på Center for Science and Cultures Facebook-side om en artikkel av den avdøde biokjemikeren Russell F. Doolittle (1931-2019)1 i forhold til Michael Behes påstand, forsvart i Darwins Black Box(2 -og i videoen nedenfor). , at blodkoagulerings-kaskaden er ikke-reduserbart kompleks. Doolittle hevder å vise "Trinn-for- trinn utvikling av virveldyrs blodkoagulering." I en serie på tre artikler vil jeg imidlertid svare på denne påstanden. Først vil jeg gi en kort beskrivelse av blodkoagulerings-kaskaden, med det formål å bringe lesere som ikke er kjent med stien, opp i en fart. For det andre vil jeg diskutere hvorfor virveldyrkoagulering anses å være et ikke-reduserbart komplekst system som utgjør en betydelig utfordring for evolusjonære forklaringer. For det tredje og til slutt vil jeg oppsummere hovedpunktene i Doolittle-artikkelen, og gi en vurdering av om det setter spørsmålstegn ved Behes argument. Siden Doolittle også har gitt ut en bok som omhandler dette emnet (3), der han utdyper argumentene som er uttrykt i artikkelen mer detaljert, vil jeg av og til også referere til ting som er sagt i boken.

Video Behe -lenke.

Bilde 1. Røde blodceller

Som vi skal se, berører Doolittles foreslåtte scenario ikke engang Behes avhandling, siden selv i hans påståtte første trinn i utviklingen av blodkoagulering fra virveldyr, hjelper Doolittle seg i hovedsak til alle komponentene som Behe hevdet var en del av den ikke-reduserbart komplekse kjernen. av systemet. Dermed forsøker Doolittle aldri engang å forklare utviklingen av blodkoaguleringssystemet som Behe beskrev som "ikke-reduserbart komplekst." Doolittle ignorerer også fullstendig vanskeligheter med å legge til nye faktorer til systemet, via ikke-styrte evolusjonære prosesser, inkludert koagulerings-hemmere, som er nødvendige for å forhindre overdreven koaguleringsdannelse, samt de faktorene som demonterer koagulering. Dette er en iøynefallende utelatelse, siden fremveksten av koagulasjonskaskaden langs linjene foreslått av Doolittle ganske sannsynlig ville resultere i løpsk trombose, som ville medføre en betydelig egnethetskostnad, for å si det mildt. Vi skal diskutere disse problemene, blant annet, i den tredje delen av denne serien.

Dannelsen av blodplatepluggen
Blodkoagulering, også kjent som koagulering, er en kompleks fysiologisk prosess som spiller en avgjørende rolle for å opprettholde integriteten til sirkulasjonssystemet. Det involverer en rekke intrikate molekylære og cellulære interaksjoner som resulterer i dannelse av blodkoagulering på skadestedet i en blodåre. Denne prosessen forhindrer overdreven blødning samtidig som den fremmer sårheling.

Ved skade fester blodplater seg til de eksponerte kollagenfibrene i det skadede området. (4) Blodplatene gjennomgår deretter en konformasjonsendring og frigjør forskjellige stoffer som er lagret i granulene, som fremmer ytterligere blodplateaktivering og tiltrekker flere blodplater til skadestedet, og danner en plugg over hullet. Aktiverte blodplater binder seg sammen, danner aggregater eller klumper, forsterker blodplatepluggen og skaper en midlertidig forsegling over det skadede området. Denne forseglingen er imidlertid en kortsiktig løsning og er ikke sterk nok til å holde lenge. Når blodet fortsetter å strømme gjennom det skadde karet, kan det løsne de løst vedhengende blodplatene. Dermed starter dannelsen av denne blodplatepluggen (og selve skaden) koaguleringskaskaden.

Fibrin Gel
Koagulasjonsveien involverer mange forskjellige komponenter, som kan være vanskelig å holde styr på. For å gjøre det enklere å følge beskrivelsen som følger, anbefaler jeg å referere til figuren nedenfor, som viser aspekter ved det menneskelige koagulasjonssystemet. En pil fra en komponent til en annen indikerer at førstnevnte aktiverer sistnevnte. En sperret linje betyr at ett protein hemmer et annet.
Bilde 2. Blodkoagulerings-prosessen
Blodkoagulering hos virveldyr forstås best ved først å fokusere på det endelige målet med kaskaden, som er dannelsen av en fibringel som forsterker den første blodplatepluggen, og derved styrker koaguleringen. Selve blodkoaguleringen er laget av fibre sammensatt av proteinet fibrin, som sirkulerer i en inaktiv form (fibrinogen) i blodplasma (5,6), vist i figuren under.

Bilde 2. Mennekelig-fibrinogen

Fibrinogen består av tre par polypeptidkjeder, kjent som Aα-, Bβ- og γ-kjeder, som holdes sammen av disulfidbindinger. Fibrinogen blir aktivert når et annet protein, kalt trombin, spalter spesifikke peptidbindinger i fibrinogenmolekylet, nærmere bestemt nær N-terminalen av Aα- og Bβ-kjedene.(7) Denne spaltningen fjerner små peptidfragmenter kalt henholdsvis fibrinopeptidene A og B, fra fibrinogen molekyl, noe som resulterer i et lignende protein med bemerkelsesverdig forskjellige funksjoner referert til som fibrin. Spaltningen av fibrinopeptider avslører nye bindingsseter på fibrinmolekylet, og lar de enkelte fibrinmolekylene polymerisere til en koagel.(8) Fibrinmolekylene aggregerer videre og danner et mesh-lignende nettverk, som stabiliseres av enzymfaktor XIIIa.(9) Faktor XIIIa katalyserer tverrbindingen av fibrinmolekyler gjennom dannelse av kovalente bindinger mellom spesifikke aminosyrerester, og skaper en stabil fibrinpropp. Den resulterende fibrinproppen, sammen med blodplatene, gir en fysisk barriere på skadestedet, og forhindrer ytterligere blodtap. Den fungerer også som et stillas for andre komponenter i koagulasjonsprosessen, som samler seg på fibrinnettverket for å danne en stabil blodkoagulering.

Hvis banen kun bestod av fibrinogen og trombin, ville trombin konstant spalte fibrinogen, og konsekvensen ville være ukontrollert og overdreven koagulering i hele blodbanen. For å unngå dette er det viktig at prosessen reguleres nøye. Blodkoagulering innebærer bruk av proenzymer, som er enzymer som beholdes i en inaktiv tilstand og må omdannes til aktive enzymer gjennom spesifikk spaltning av proteasere som trombin.

Trombin i seg selv eksisterer i en inaktiv form, protrombin. For å omdanne protrombin til aktivt trombin, samles et annet enzym (faktor Xa), sammen med dets kofaktor (faktor Va), på overflaten av blodplater eller andre fosfolipidmembraner for å danne protrombinasekomplekset.(10) Dette komplekset gir plattformen for den påfølgende aktiveringen av protrombin. Omdannelsen av protrombin til trombin, mediert av protrombinasekomplekset, skjer (som med fibrinogen) gjennom en proteolytisk spaltning av protrombin på spesifikke steder. Merkelig nok eksisterer faktor V også i en inaktiv tilstand, men spaltes og aktiveres (for å danne faktor Va) av trombin selv (et lite spor av dette sirkulerer i blodet på grunn av en lav spaltningshastighet av protrombin av faktor Xa).11 Når den er aktivert, spiller faktor Va en kritisk rolle i forsterkningen av koagulasjonsprosessen ved å øke aktiviteten til faktor X og fremme produksjonen av mer trombin. Dette gjør koagulasjonskaskaden autokatalytisk, siden aktivering av koaguleringsfaktorer fører til aktivering av flere av de samme proteinene.
Faktor Xa eksisterer også i en inaktiv form, faktor X. Faktor X kan aktiveres av to forskjellige veier: den ytre og den indre veien. I den ekstrinsiske banen, kalt så fordi den utløses av de eksterne faktorene, frigjøres vevsfaktor (også kjent som faktor III). (12) Vevsfaktor danner et kompleks med faktor VII, som fører til aktivering av faktor X. Det første trinnet av den iboende banen, såkalt fordi alle komponentene som kreves for dens initiering og progresjon er tilstede i selve blodet, involverer aktivering av faktor XII (også kalt Hageman-faktor) ved kontakt med negativt ladede overflater, som eksponert kollagen ved skadestedet. (13) Aktivert faktor XII aktiverer deretter faktor XI, som igjen aktiverer faktor IX. Aktivert faktor IX (IXa) danner et kompleks med sin kofaktor, faktor VIIIa, på en fosfolipidoverflate. Dette komplekset, sammen med kalsiumioner, kalles tenase- komplekset eller essensiell tenase. (14,15) Tenasekomplekset spiller en avgjørende rolle i å forsterke koagulasjonsprosessen ved å spalte, og derved aktivere faktor X.

 Bilde 4. Blodkoaguleringsprosess- skjematisk vist

Forebygging av overflødig koagulering
For å forhindre overflødig koagulering og sikre at koagulasjonskaskaden forblir lokalisert til skadestedet, er det flere reguleringsmekanismer. (16) Antitrombin III (ATIII) er et naturlig antikoagulant som hemmer aktiviteten til trombin og flere andre koagulasjonsfaktorer, inkludert faktor Xa og faktor IXa. Den oppnår sin antikoagulerende effekt gjennom en mekanisme som kalles "serpin"-hemming.(17) Serpiner (serinprotease-hemmere) er en klasse av proteiner som regulerer aktiviteten til proteaser, inkludert de som er involvert i blodkoagulering. ATIII binder seg til Thrombins aktive sete, og blokkerer effektivt dets evne til å spalte fibrinogen til fibrin. Ved å hemme trombin hjelper antitrombin III indirekte med å regulere aktiveringen av faktor V og forhindrer derved overdreven koagulering.(18)
Trombin aktiverer ikke bare faktor V, men aktiverer også protein C, som i nærvær av kofaktorprotein S inaktiverer faktor Va (aktivert form av faktor V).19 Protein C spalter faktor Va på spesifikke steder, noe som gjør det mindre aktivt og hemmer dens prokoagulerende egenskaper. Denne negative tilbakemeldingssløyfen bidrar til å begrense og regulere koaguleringsprosessen. Vevsfaktorbanehemmer er et protein som direkte hemmer aktiviteten til faktor Xa og faktor VIIa-vevsfaktorkomplekset.(20) Ved å hemme disse faktorene forhindrer TFPI også indirekte overdreven aktivering av faktor V og derved av trombin.

Koageltilbaketrekking og oppløsning
Etter at koagulering er dannet, gjennomgår den retraksjon, som innebærer at fibrin trekkes sammen av blodplater inne i koagulatet, noe som resulterer i at koagelen blir tettere. (21) Denne prosessen bidrar til å redusere størrelsen på koaguleringen og bringer kantene på såret nærmere hverandre. Til slutt, når såret gror, må blodkoaguleringen løses opp for å gjenopprette normal blodstrøm. Plasmin, et proteolytisk enzym, bryter ned fibrinnettverket til løselige fragmenter, noe som fører til oppløsning av koaguleringen.(22) Plasmin genereres fra plasminogen av vevsplasminogenaktivator (t-PA) eller urokinasetype plasminogenaktivator (u-Pa), blant andre molekyler.

Rollen til vitamin K
Flere av proteinene som diskuteres her er avhengige av vitamin K for sin syntese - disse er protrombin, faktorene VII, IX og X, samt proteinene C og S (dvs. de antikoagulerende proteinene som tjener til å hemme overdreven koaguleringsdannelse). Vitamin K er avgjørende for post-translasjonell modifisering av disse koagulasjonsfaktorene. Uten tilstrekkelig vitamin K kan ikke disse proteinene gjennomgå de nødvendige kjemiske endringene, noe som vil svekke deres evne til å fungere ordentlig i koaguleringsprosessen. Av denne grunn kan mangel på vitamin K føre til en blødningsforstyrrelse kjent som vitamin K-mangel blødning, eller koagulopati.

Sammendrag
Oppsummert er blodkoagulering fra virveldyr en utrolig, tett regulert flerkomponent-kaskade som intuitivt peker på intelligent design. Dette er i lys av dens målrettethet mot det endelige hensikt, som produserer en vellykket blodkoagulering. I den andre artikkelen i denne serien, vil jeg diskutere hvorfor ikke-styrte evolusjonære forklaringer er usannsynlige i å forklare opprinnelsen til koaguleringsveien.
For Referanser se nederst i originalartikkelen lenke.

Bilde 5. Jonathan McLatchie

JONATHAN MCLATCHIE
RESIDENT BIOLOG & stipendiat, SENTER FOR VITENSKAP OG KULTUR
Dr. Jonathan McLatchie har en bachelorgrad i rettsmedisinsk biologi fra University of Strathclyde, en mastergrad (M.Res) i evolusjonsbiologi fra University of Glasgow, en andre mastergrad i medisinsk og molekylær biovitenskap fra Newcastle University, og en doktorgrad i evolusjonsbiologi fra Newcastle University. Tidligere var Jonathan assisterende professor i biologi ved Sattler College i Boston, Massachusetts. Jonathan har blitt intervjuet på podcaster og radioprogrammer, inkludert "Unbelieveable?" på Premier Christian Radio og mange andre. Jonathan har snakket internasjonalt i Europa, Nord-Amerika, Sør-Afrika og Asia for å fremme beviset for design i naturen.

Oversettelse via google oversetter og bilder, ved Asbjørn E. Lund